Окончательное уничтожение последних проблесков самостоятельности в Армении было совершено турками-османами и новыми персидскими завоевателями. К концу XIV в. османы завоевали Малую Азию и Балканский полуостров. В 1453 г. османами был взят Константинополь, прекратила свое существование Византийская империя. Султан, не довольствуясь своими завоеваниями в Европе, устремился в Азию. Начались войны между турками-османами и персами, основавшими в 1502 г. новое Персидское государство.

В 1639 г. Турция и Персия наконец заключили договор, по которому Западная Армения, составляющая большую часть страны, отошла к Турции, а Восточная — к Персии. Последними остатками армянской государственности являлись 5 меликств Нагорного Карабаха, просуществовавших до конца XVIII в. Связующей нитью для всего разбросанного и рассеянного армянского народа в те темные века была Армянская церковь и ее патриархи — католикосы всех армян, престол которых в 1441 г. был из Киликии вновь перенесен в Эчмиадзин, где пребывает и поныне. Католикосы были единственными представителями народа перед лицом шахов в Персии и султанов в Турции.

Между тем Армения не переставала делать отчаянные попытки облегчить и улучшить свое положение. Если первоначально армянское национально-освободительное движение искало помощи у западноевропейских держав, то с конца XVII в. его основной внешнеполитической опорой стала Россия. Это было обусловлено не только географическим положением России, политическими и стратегическими интересами на Среднем и Ближнем Востоке, но и теми экономическими и культурными связями армянского и русского народов, начало которых восходит ко времени Киевской Руси. Эти связи особенно расширились при Петре I. В их укреплении большую роль сыграл видный деятель национально-освободительного движения армянского народа Исраел Ори.

В 1701 г. он прибыл в Россию и представил Петру I план освобождения Армении. Согласно этому плану, освободительная борьба армян должна была вылиться в народное восстание, помощь которому оказали бы русские войска. Конечной целью было восстановление армянской государственности. В 1720-х гг. в Восточной Армении вспыхнуло антииранское восстание, впоследствии переросшее также и в антитурецкое. Центрами освободительной борьбы стали Карабах и Сюник. Были созданы народные ополчения, во главе которых стали в Карабахе гандзасарский католикос Есаи Хасан-Джалалян и Аван Юзбаши, а в Сюнике — Давид-бек.

В 1722-1724 гг. в Карабахе и Сюнике было свергнуто иранское господство, они получили политическую самостоятельность. Успеху армянского освободительного движения содействовали падение династии Сефевидов в Иране под ударами восставших афганцев и предпринятый в эти годы персидский поход Петра I, который, стремясь утвердиться на западном побережье Каспийского моря, выдвинул русские войска из Астрахани, вступил в Дербент и занял Баку. Однако надеждам армян не суждено было сбыться полностью. Избегая войны с Турцией, Россия в июне 1724 г. заключила с ней мирный договор. Восставшие армяне вынуждены были одни продолжать свою борьбу. Весной 1724 г. в Восточную Армению вторглась турецкая армия, осадила Ереван и заняла город. Турки попытались закрепиться в Карабахе и Сюнике, но не смогли, Давид-бек и военачальник Мхитар нанесли им ряд сокрушительных поражений и на длительное время отстояли самостоятельность Сюника.

После некоторого спада армянское освободительное движение снова оживилось во второй половине XVIII в. В 1761 г. один из его руководителей Иосиф Эмин вел переговоры с русским правительством о восстановлении государственности Армении. В дальнейшем он намеревался создать объединенное армяно-грузинское государство во главе с грузинскими Багратидами. В этот период с призывами к национально-освободительной борьбе выступили также деятели армянских колоний в Индии Ш. Шаамирян, М. Баграмян и др. Они выдвинули проект создания армянской буржуазной республики под покровительством России. В 1780-х гг. Россия дважды приступала к осуществлению своих планов похода в Закавказье и создания армяно-грузинского государства, но оба раза вынуждена была их отложить. Безрезультатно кончился также и предпринятый Россией в 1796 г. персидский поход.